我们如何入睡？

本文节选自：彼得·沃兹尼亚克（2017）所著的《睡眠的科学》

入睡的启动

当大脑产生两个信号时，我们就会入睡：

  • （H）「清醒太久」信号，以及

  • （C）「到了通常的睡眠时间」信号。

「清醒太久」信号称为稳态信号；而「该睡觉了」信号称为昼夜节律信号。稳态信号反映了网络的「疲劳」。你学得越多、想得越多、处理的信息越多，你的精神就越疲惫。这会生成稳态睡眠倾向。然而，稳态困倦并不足以让你入睡。你可能因为清醒太久或学习太多而精疲力竭，但依然一觉难求。这时就轮到昼夜节律困倦登场了。昼夜节律困倦在主观夜晚期间达到最大。警觉性在正午也会出现一次下滑，而这同样具有昼夜节律性质。当你同时在稳态与昼夜节律意义上都很困时，你终于就能入睡。

稳态信号

稳态信号在大脑的神经网络中生成，它与 EEG 中的慢波活动相关。其已知表现之一是腺苷水平上升。腺苷的作用会被咖啡因阻断，因此咖啡可以暂时帮助你克服困倦的稳态成分。与此同时，咖啡因对昼夜节律成分完全无效。这就是为什么在主观夜晚喝咖啡既不明智也不健康。随着清醒时间推移，大脑糖原与 ATP 储备会被耗尽。ATP 会降解为 ADP，再到 AMP，最终变成腺苷。腺苷随后在大脑中累积，其中包括在基底前脑中的累积（Porkka-Heiskanen 1999[85]）；基底前脑被假设是神经性稳态信号的来源。糖原储备耗竭也被假设会对稳态睡眠倾向产生贡献（Kong et al. 2002[86]）。基底前脑是一种胆碱能结构，当其活跃时，会促进清醒与 REM 睡眠。基底前脑失活有助于启动 NREM 睡眠以及一般意义上的睡眠。

昼夜节律信号

昼夜节律信号的主要来源是视交叉上核（SCN）。一组基因在一个维持 24 小时活动节律的调控环路中表达。SCN 的节律可以被光、活动或其他信号重置（见：相位反应曲线（PRC））。SCN 将大部分纤维投射到室旁区（SPZ）以及背内侧下丘脑核（DMH）。SCN 振荡效应产生的激素信号之一，是在主观夜晚期间，松果体释放褪黑素。这使研究者产生了一个想法：在稳态困倦足够的情况下，褪黑素可能是帮助启动入睡的一种天然手段。

整合稳态与昼夜节律信号

稳态信号需要与昼夜节律输入整合。整合的精确机制尚不清楚，但关于其如何运作，已有一些相当可靠的假设。前下丘脑被认为是整合发生的部位。被假设承担整合作用的核团包括：内侧视前区（MPA）、丘脑前室旁核（aPVN）以及背内侧下丘脑核（DMH）。DMH 与 MPA 会向腹外侧视前核（VLPO）方向发送大量纤维；而 VLPO 是负责启动入睡的主要脑核之一。

图

图： 睡眠由一套复杂的脑核系统控制。对这一系统的干预会破坏睡眠功能。更多内容见：睡眠控制系统

腺苷受体激动剂也能够激活 VLPO（Scammell et al. 2001[87]）。有一种假说认为，腺苷会抑制前下丘脑与基底前脑中的 GABA 能神经元；而这些神经元会抑制 VLPO 的活动。

因此，VLPO 能够通过同时接收来自前下丘脑的昼夜节律信号，以及来自清醒日中逐渐累积的内源性物质（例如腺苷）的稳态信号来启动入睡。VLPO 及其邻近核团随后能够抑制促进清醒的组胺能 TMN 以及位于脑桥与中脑的其他觉醒系统（例如 LC、DR、LDT、PPT、PeF、vPAG 等）。睡眠是对上行网状激活系统（RAS）的抑制所带来的直接结果；该系统把那些使大脑皮层维持清醒状态的神经结构归为一组。随着 RAS 活动降低，我们会很快对高强度智力活动失去兴趣。很快，我们唯一能想到的事情就是睡觉。一旦我们在不受打扰的地方安顿下来，就会飘进梦乡。无法遵循自然生物节律的人，往往就无法走完上述过程。

对觉醒系统的神经抑制也伴随着 ACTH 和 cortisol 的显著下降；它们是主要的警觉性激素。同样，serotonin 与 catecholamines 水平也会下降，体温亦然。所有这些过程并行推进；当它们完全同步时，我们睡得最好。然而，各种形式的干预都很容易让这场交响乐失去同步：睡前兴奋（dopamine）、睡前喝咖啡（稳态成分）、运动（adrenaline）等等。协同操纵也有副作用：安眠药、酒精或大麻会破坏睡眠结构。甚至连褪黑素也有其副作用。当所有生理变量按预设方式同步变化时，睡眠才最健康。做到这一点的最佳方式，是遵循你自身生物钟的规律。

并非所有科学家都认同

James M Krueger 博士多年来一直倡导一个观点：所有高级神经网络都具有进入睡眠状态的内在能力（尤其是皮层柱具备这种特性）。Krueger 的教育背景与研究气质都是生物化学；他从寻找能够诱导睡眠的物质开始开展研究。他受到一个世纪前发现的启发：困倦动物的脑脊液中含有一些物质，当把这些物质转移给原本清醒的动物时，能够诱导睡眠。在过去四十年里，Krueger 积累了大量证据，证明存在大量睡眠调节物质（SRS），例如腺苷、一氧化氮、TNF、IL-1、GHRH、前列腺素 D2 等等。（Krueger et al. 1999[88]；Krueger et al. 2001[89]）。其中一些 SRS（例如腺苷）会随着心理活动累积（例如作为谷氨酸释放的结果（Simasko et al. 2005[90]）），并可能在睡眠稳态中发挥作用；另一些（例如褪黑素）则属于昼夜节律成分。在他近年的出版物中，Krueger 断言：睡眠是一种网络涌现现象，而大脑中的睡眠控制核团只扮演辅助性的同步角色。尽管这一总原则看起来似乎与主流的神经性睡眠控制科学相左，但无可争议的事实体量远远大于争议之处。尽管 Krueger 的理论似乎无法解释睡眠的计算层面——在这一层面上，对睡眠中枢的神经控制似乎不可或缺——但它们与睡眠控制的稳态方面相当契合。在生物化学家、神经网络专家与神经生理学家交汇之处，我们或许能找到进一步探索睡眠奥秘的最肥沃领域。

昼夜节律周期

人体生物钟大约以 24 小时为周期运行，因此这一周期被称为昼夜节律周期。理解昼夜节律周期对健康睡眠至关重要。我大胆猜测：工业化国家里 95% 的睡眠问题，都源于对昼夜节律周期缺乏理解，或缺乏对其力量与重要性的尊重。该周期深深编码在人类基因组中，不易改变或凌驾其上。随意玩弄昼夜节律周期可能导致长期健康后果。身体中的所有细胞都会表达各种时钟基因；不过，大脑中存在一个主时钟，它帮助身体里其他时钟同步运转，而这种和谐同步对健康、幸福、长寿、学习、创造力等都至关重要。主时钟位于大脑中，称为视交叉上核（SCN）。SCN 的昼夜节律周期会导致松果体周期性释放褪黑素。这催生了把褪黑素用作助眠补救手段的做法。褪黑素之所以流行，是因为它来源天然且可以口服。然而，由于褪黑素位于昼夜节律级联中 SCN 的下游，它并不具备生成完整夜间昼夜节律状态的全部「魔力」。即便是自然的褪黑素释放周期，在不规律日程下也可能与睡眠-清醒周期错位。这限制了褪黑素的应用：它可以用于产生相位转移（例如，在自然就寝前 1-2 小时服用可能带来相位提前），但它并不是广告中常常宣称的那种「万能安眠药」。

一个重要的警觉性激素 cortisol 可以用来描绘一个时机良好的昼夜节律周期：其水平会在睡眠前半段下降，并在醒来时急剧上升，使我们在清醒时头脑锐利。另一方面，生长激素对时钟的依赖较小，它主要在深睡眠期间释放，并参与睡眠的合成代谢力量，因此对大脑与肌肉都很重要。

昼夜节律警觉性一部分是激素性的，一部分是神经性的。脑干包含一组核团，称为网状激活系统。这些核团一旦被激活，就能让我们保持清醒与警觉。这些「警觉核团」包括 5-羟色胺能的缝核、肾上腺素能的蓝斑核、臂旁核等。对这些区域及其连接的各种损伤，可能导致失眠或昏迷。

Borbély 模型

1982 年，匈牙利睡眠研究者 Alexander A. Borbély 发表了一篇奠基性论文，题为《睡眠调节的双过程模型》[6]。该模型后来被相当精确的数学形式所描述，如今已成为我们理解「睡眠如何启动」以及「睡眠-觉醒翻转开关在健康睡眠中如何运作」的核心框架（在此框架中暂不考虑其具体的神经生理学解释）。

简而言之，Borbely 注意到困倦有两个成分：稳态困倦与昼夜节律困倦。稳态困倦会在白天随精神努力而上升；昼夜节律困倦则会在夜间上升。Borbely 的模型认为：要获得一夜好眠，你上床时应当同时具备两个困倦成分的高水平。这意味着在昼夜节律困倦尚未启动之前过早入睡不是个好主意：你可能困得不够，难以入睡；或者睡眠浅、很容易被打断。另一方面，该模型也暗示：过早醒来可能会清除稳态困倦；即便昼夜节律困倦仍让我们相当疲惫，我们也可能很难再睡回去。

Borbély 的睡眠调节双过程模型

图： 对双过程睡眠模型的一种示例性解读：包括正常睡眠，以及无眠一夜后的睡眠。稳态困倦用过程 S 表示（在本文中，出于助记原因，我用 H 表示）。昼夜节律困倦是过程 C 的倒数。C 低且 S 高时出现睡眠。无眠一夜后会累积额外睡眠压力，因此睡眠可能更早发生并持续更久（它会在更高的稳态困倦下启动，尽管昼夜节律困倦略低）。SWA（slow-wave activity）是代表最深睡眠的一种脑电波活动。TST（total sleep time）指总睡眠时间，在无眠一夜后会更高。

在睡眠中，皮层慢波活动（EEG 功率密度 0.7 到 4.5 Hz 的范围）取决于此前清醒的持续时长。因此，它被视为稳态睡眠倾向的一个标志（Daan et al. 1984[91]）。它在入睡后呈指数下降。该模型的一个局限是：它没有考虑 NREM-REM 交换；而稳态困倦（过程 S）实际上可能在 REM 阶段上升。昼夜节律困倦与褪黑素释放相关，但也可以映射到核心体温，或其他促睡/警觉激素的释放上。

Borbély 模型的实践应用

在 SuperMemo 中提供了一种受 Borbely 模型启发的睡眠倾向双成分模型。它可以根据睡眠的时机与时长来预测警觉性的变化。

受 Alexander A. Borbély 与 Peter Achermann 出版物启发的 SuperMemo 双成分睡眠模型

图： 来自 Windows 版 SuperMemo 实际睡眠日志的一种示例性解读，用以展示睡眠调节双过程模型。青绿色曲线表示昼夜节律困倦。绿色曲线表示稳态警觉性（即稳态睡眠倾向的倒数）。红色曲线表示总体警觉性，它是累积睡眠倾向的倒数。当两个困倦成分都处于最低水平时，警觉性最佳。该图受 Alexander A. Borbély 与 Peter Achermann 的研究启发。

在 Borbely 模型中，睡眠时机由代表两种过程的曲线相交点决定。SuperMemo 使用一种更直观的方法：把困倦的两个成分以启发式方式整合起来，使其贴合总体警觉性的预期变化（图中的红色曲线）。当总体警觉性下降到某个水平之下时，睡眠就会被启动。因此，睡眠也可能由困倦的任一成分独立启动（例如在生命早期可能出现），但睡眠时机与时长会随着两种变量的取值（以及昼夜节律系统状态）而变化。

你可以「感觉到」睡眠的两个成分。稳态困倦更可能被描述为「不清爽」，而昼夜节律困倦更可能被称为「昏沉」。在健康周期中，你不应察觉两者差异：你清爽醒来；而在傍晚两种困倦成分同时启动时，你会觉得自己「非常困」。但如果你处于时差状态且昏沉，你会感到那种令人不适的昼夜节律困倦：它不会消失；如果你的稳态困倦又不足以入睡，午睡也帮不上忙。相反，在无眠一夜后，你可能又累又不清爽；但随着清晨阳光到来，你会获得一股新能量，再撑过几个小时。当昼夜节律困倦过去后，你可能会感到一种「似乎还能忍受」的稳态困倦（直到下一次昼夜节律低谷来临）（更多见：逆着自然节律睡眠）。

Borbély 模型与进化

睡眠的稳态成分，可能只是神经网络进化所必须付出的不可避免代价。为防止灾难性遗忘，神经网络需要实现一种过载保护；这种保护就是稳态的入睡驱动力。我们不知道这种保护在多大程度上是网络过载的自然后果，又在多大程度上是大脑为防止进一步过载而额外做出的努力。例如，我们可以通过咖啡因阻断基于腺苷的稳态入睡驱动力成分，从而改善认知功能。这证明大脑提供了一定程度的网络过载保护。过载会导致清醒日中回忆与记忆巩固的逐步下降。

昼夜节律成分在睡眠的神经功能建立之前很久就已经进化出来。然而，让机体在合适时机进行神经「大扫除」很方便。例如，对人类的狩猎采集者而言，夜间是不活动的时间。因此，把睡眠绑定到夜晚在进化上是合理的。其他动物可能做出过不同选择；但无论如何，昼夜节律周期始终都是神经优化最佳时机的良好提示。

神经优化不可避免：（1）网络过载信号具有稳态性质；（2）合适的优化时机信号具有昼夜节律性质。

三过程模型

Borbely 的双过程模型又加入了第三个过程 W，用来表示睡眠惯性。该模型的依据是对困倦的自评报告（Akerstedt and Folkard 1990[92]）。SuperMemo 所用的模型并未纳入睡眠惯性因素，因为它主要面向对自由运行睡眠的研究。

相位反应曲线（PRC）

相位反应曲线（PRC）描述了这样一个函数：在不同时间点施加选定刺激时，振荡器的相位会发生多大程度的偏移。PRC 可用于研究昼夜节律，也可用于研究其他生物、物理或电子系统（例如心跳）。

例如，光照的 PRC 可能告诉我们：在睡前 1 小时施加某一强度的绿色光脉冲，会把昼夜节律周期向前推 10 分钟（相位延迟）；而更高强度的蓝光可能会把同一周期推 25 分钟。在主观夜晚期间存在一个「死区」：在这段时间里，光照不会引起昼夜节律周期的偏移。

光照与褪黑素给药的相位反应曲线

图： 光照与褪黑素给药的相位反应曲线（来源：Wikipedia）

不同刺激对应着许多不同的 PRC，例如运动、压力激素（例如 cortisol）、褪黑素等。光照的 PRC 在「延迟侧」与「提前侧」之间的交叉时刻接近核心体温最低点。睡眠控制系统在抑制褪黑素释放时，似乎对可见光中更短的波长最为敏感（Brainard et al. 2001）。

那些无法推动周期、或影响可以忽略不计的刺激（例如一杯温牛奶），也可以绘制 PRC。不过，这种 PRC 会是一条沿着相位转移为 0 的水平直线。SleepChart 使用一种算法来绘制所谓的递归 PRC：它在不区分偏移真实成因的情况下，以自由运行睡眠中睡眠片段的实际位置为参照，来测量相位转移的幅度。不同人的 rPRC 不同；它们也会随生活方式改变而变化。

改变昼夜节律周期的长度

PRC 的存在意味着：时钟周期的长度在一定程度上受我们控制。如果我们足够早或足够晚地施加授时因子（zeitgebers），就能影响更大的相位偏移，从而拉长或缩短周期。每个人都可以用相对简单的手段来验证这一点（例如在深夜使用强光把相位往前推，或在清晨运动把相位往后拉）。这就是为什么在治疗相位转移障碍时，PRC 非常重要。这也是为什么生活方式决定了相位偏移与潜在睡眠问题。这也是为什么以用电为基础的现代生活方式，会在年轻的学习一代引发延迟睡眠相位综合征（DSPS）的流行。最近，研究者通过探讨宇航员是否可能适应火星日，证明了生物钟周期具有可适应性（Scheer et al. 2007[93]）。更早之前，在大鼠身上，研究也通过各种「生活方式」改变展示过这一点（例如限制跑轮会延长昼夜节律时钟周期）。

相位转移的神经输入

我们的主时钟 SCN 会受到 3 类主要授时因子输入的影响，从而产生相位转移：

  • 视网膜下丘脑束（RHT）携带由光照带来的重置信号，并通过 NMDA 受体发挥作用。该输入绕过了有意识的视觉处理

  • 膝间叶（IGL）通过膝体-下丘脑束（GHT）投射到 SCN，并携带由运动带来的重置信号

  • 缝核提供 5-羟色胺能输入；该输入被假设能调制昼夜节律周期的某些方面，并可能参与情感障碍中昼夜节律周期的变化。该通路的损伤或血清素下降，会在恒定黑暗中延长活跃相位，但不影响昼夜节律周期

递归相位反应曲线（rPRC）

为了研究相位反应，科学家需要昂贵的实验室装置以及耗时的研究流程。不过，一个简单的计算技巧也能让我们在无需睡眠实验室的情况下，在 SleepChart 中观察相位转移刺激的效果。

SleepChart 实现了**递归相位反应曲线（rPRC）**的概念。之所以称其为「递归」，是因为它最初是通过计算睡眠片段相位转移相对于用统计方法计算得到的昼夜节律峰相位的影响而获得的。一旦得到 rPRC 的首次近似，就可以用它来更好地近似主观夜晚中线的位置，进而生成更好的 rPRC 近似。如此迭代几次，通常就足以得到与实际睡眠数据高度匹配的最佳 rPRC 拟合。SuperMemo 通过使用一条固定 rPRC 来估算峰相位；该固定 rPRC 大致对应于用 SleepChart 得到的 rPRC。与时间生物学中常见的 PRC 不同：后者描述睡眠系统对单一刺激（例如光照、运动、褪黑素或各种化学制剂）的响应；rPRC 则是所有自然「延迟入睡」因素（包括光照、活动、压力等）的合成结果。它也可以被解释为一种 PRC：其中清醒活动构成了自由运行睡眠系统的输入。典型 PRC 对某个「偏移因素」作出响应；而 rPRC 对同一因素在傍晚造成的相位转移作出响应。因此，rPRC 并不是严格意义上的 PRC；任何偏离自由运行条件的情况都会使其计算失效。rPRC 的主要优势在于：它可以仅从睡眠数据推导出来，无需采集血液/唾液样本，也无需测量核心体温。通过这种方式，SuperMemo 能够把学习与仅以睡眠日志数据为输入的睡眠模型关联起来。

在下列图中，Sleep delay (h) 表示就寝延迟，它等于实际就寝时刻与 SleepChart 根据此前睡眠史计算得到的就寝时刻之间的差值。由于这些测量基于自由运行睡眠，鉴于自然醒来的方式，几乎没有相位提前数据可用。造成入睡延迟的原因可能包括光照、社交互动、压力、有意识地决定推迟入睡、运动、摄入咖啡因、药物等。

Phase shift (h) 表示一次相位转移，它等于连续两天中两次指数加权的「醒来时间」平均值之差：发生就寝延迟的那一天，以及其后的那一天。之所以比较醒来时间而不是就寝时间，是因为醒来时间较少受到实际延迟带来的稳态偏移影响，因此更能反映真实的相位转移。

曲线的变平（相较于典型 PRC）源于对实际睡眠数据的递归参照；这又来自于这样一个事实： SleepChart 绘制昼夜节律峰相位时，本身就是基于同一套睡眠测量的近似结果。其结果是，多项式近似显示：相位转移会随延迟增加而略有增加；而这在典型 PRC 图中并不存在。就寝时刻偏离最佳就寝时刻，可能来自环境导致的延迟因素，也可能来自绘制昼夜节律函数的启发式过程所带来的近似误差；而入睡通常会在最佳生理时点自然发生。图形固有的不对称性来自这样一个事实：更早就寝几乎总是自然发生的，而延迟就寝可能是自然的，也可能是被迫的。正是被迫延迟就寝，才是在自由运行睡眠中造成相位转移的主要来源。

DSPS 中的递归 PRC

下图暗示：在所考察的案例中，把睡眠延迟 4 小时会导致睡眠相位转移 1.4 小时（这似乎接近可达到的最大偏移）。要实现相位提前，需要入睡自然发生在比最佳就寝时间最多提前 6 小时的位置。在最佳时刻入睡会产生自然的每日延迟；在这个案例中，该延迟为 1.0 小时，这在 DSPS 障碍或隔绝授时因子（例如恒定照明）的条件下很典型。

自由运行睡眠（递归 PRC）

图： 递归相位反应曲线（rPRC）： 在自由运行睡眠中，睡眠片段是昼夜节律睡眠倾向的良好标记。反过来，任何影响睡眠区块位置的人为干预，都可能影响昼夜节律周期与睡眠相位。我们可以迭代计算主观夜晚的位置，以及清醒对相位转移的影响。该图展示了把清醒视为授时因子时的 PRC。在该图中，把睡眠延迟 4 小时会导致睡眠相位转移 1.4 小时（这似乎接近可达到的最大偏移）。要实现相位提前，需要入睡自然发生在比最佳就寝时间最多提前 6 小时的位置。在最佳时刻入睡会产生自然的每日延迟；在这个案例中，该延迟为 1.0 小时，这在 DSPS 障碍或隔绝自然授时因子（例如由于恒定照明）的条件下很典型。

递归 PRC 与相位提前

应当始终避免延迟入睡（除非把它用作一种时间疗法）。下一张图展示：睡眠延迟实际上如何能让睡眠相位「提前」。这与前文所述的另一种情况相反：那种情况是由夜间过量褪黑素导致相位延迟。当清醒时间侵入并越过 rPRC 的驻点之后的昼夜节律峰相位时，相位延迟会迅速减小，直到某个点——再进一步延迟入睡反而会把相位往回推。显然，这种相位操纵「方法」尤其不健康，因为它意味着在主观夜晚中段保持唤醒（见：倒班与时差的健康影响）。

自由运行睡眠（带相位提前的递归 PRC）

递归 PRC 显示：相位提前可能由（1）超过 5 小时的就寝延迟，或（2）超过 2 小时的就寝提前所导致。

在这张示例图中，我们可以读出以下结论：

  • 在自然就寝时刻入睡会导致 1.3 小时的相位转移，从而使昼夜节律周期达到 25.3 小时

  • 只有在比自然就寝时间提前 2 小时入睡时，相位转移才会被消除

  • 2 小时的相位提前是可能的，但需要不自然的过早就寝（例如通过强烈运动，如跑马拉松来诱发）

  • 超过 2 小时的相位延迟不太可能发生

  • 就寝延迟超过 5 小时可能会产生实际的相位提前，这是因为唤醒对主观夜晚末端的影响。显然，这不应被视为治疗相位延迟的「疗法」，因为这种严重偏离会严重影响睡眠质量，并在昼夜节律周期控制中制造巨大的涟漪

如果你让自己的睡眠自由运行，并拥有足够大的数据集（例如数个月的睡眠日志），你可以在 SleepChart 中通过 File : Export : Recursive PRC 生成你自己的 rPRC 数据（需要 SuperMemo 15 或更高版本）。

多相睡眠中的递归 PRC

你可以把来自「Uberman 实验」的数据喂给 SleepChart。显然，仅仅偏离自由运行条件就会让结果难以解释。即便是用于获得 rPRC 的递归过程，也无法有效应对缺少关键昼夜节律波峰的问题。在考虑到这些之后，窥一眼「Uberman rPRC」仍然很有意思，因为它很好地反映了多相实验所加诸的睡眠系统的混沌本性。

多相睡眠中的递归 PRC

多相睡眠者会在很大程度上随机地把自己的睡眠相位来回推拉。这只会导致混乱，并使所有依赖睡眠周期昼夜节律成分的神经、内分泌与生化过程彻底失去同步。人们可能会预期这种混沌输入会给系统带来严重的健康后果；不过，自然防御机制会让试图对抗自然睡眠周期的人过得十分痛苦。结果就是：那些尝试多相睡眠的人注定迟早会退出。

混沌的相位转移输入

例如在多相睡眠中所见的那样，向相位转移输入端发送混沌信号，可能会给睡眠控制系统带来难以预测的负面后果。风险尚未完全明确，也难以估计。按可能性从高到低，它可能包括：

  • 对睡眠控制系统发出的信号产生去敏感化

  • 睡眠控制系统的长期不稳定

  • 参与昼夜节律周期控制的神经细胞受损

第一种可能性实际上可以在倒班者以及持续与睡眠剥夺作战的人身上观察到。在这些人身上，「清爽的头脑」与「恢复性的睡眠」概念会变得模糊；你会看到他们对一种源自睡眠不足或睡在错误昼夜节律相位中的持续疲惫程度的耐受性增强。换言之，某种程度的疲劳会变成常态。

倒班者身上也能观察到睡眠控制系统的不稳定。我不确定倒班引发的不稳定是否会慢性化，或是否能在相对较短时间内完全恢复。即便在一个完美调谐的睡眠控制系统中，像切换到夏令时（DST）这样的小幅节律扰动，也可能产生持续数天的调节涟漪。更大的扰动在理论上可能导致主振荡器与从振荡器解耦，而回到完全稳定控制的过程可能特别缓慢。或许，正是这种解耦，才是长期困扰倒班者的诸多障碍的主要因素。

SleepChart 中的睡眠双成分模型

SuperMemo 使用一种受 Alexander A. Borbély 与 Peter Achermann 的出版物启发的睡眠双成分模型。与其他模型不同，SuperMemo 使用用户的睡眠数据来预测总体睡眠倾向的稳态与昼夜节律状态。该模型有助于在给定睡眠历史的前提下，为某一天选择最佳学习时段。它也能在睡眠模式高度不规律的情况下，帮助规划最佳就寝时间。该模型并不以 NREM 与 REM 睡眠片段的时机与时长为前提。

该模型经过调谐，以适配典型 SleepChart 数据日志。不过，个体在遗传上存在差异，这些差异会影响昼夜节律周期长度、警觉性稳态下降的陡峭程度、偏好的睡眠时长、睡眠结构、睡眠的频谱特性、睡眠碎片化等。该模型在解释这些变量方面能力有限。如果你在模型模拟的预测之下仍然困倦，你或许更应该相信自己的直觉。如果你在模型模拟的预测之下仍然清醒，你当然可以开始学习并忽略模型预测。此外，睡眠模式只有在未被人为扰动时（例如强行延迟睡眠、使用闹钟、用药等），才是衡量睡眠控制系统的良好指标。换言之，如果你没有让睡眠自由运行，那么本文所示模型可能无法正确映射你的昼夜节律。你可以把区块标记为「人为缩短」或「人为延迟」（在右键菜单的上下文菜单中选择 Forced awakening 与 Delayed retirement）。然而，这些标记的效果有限，因为我们无法知道睡眠模式被切割的程度，也就无法知道这种人为修改的睡眠会给睡眠控制系统造成多大的扰动。

在 Borbély 模型中，睡眠时机由代表稳态过程与昼夜节律过程的曲线相交点决定。SuperMemo 采用一种更简单、但更直观的方法：把困倦的两个成分整合为总体警觉性水平（图中的红线）。这种方法的优势在于：它可以从真实学习过程中获得即时反馈；在学习过程中，记忆回忆水平应当与模型所确定的警觉性水平直接相关。把睡眠两成分整合为总体警觉性的公式，是在 SuperMemo 中收集的警觉性数据的帮助下，以启发式方式选择的。整合的目的，是让模型中预测的警觉性与 SuperMemo 中的平均回忆水平尽可能匹配。正如前文所示，稳态困倦与昼夜节律困倦都会影响 SuperMemo 的评分；但只有两者的合成效应，才能在不同「稳态 + 昼夜节律」组合下，与回忆变化实现良好匹配。在 SuperMemo 所用模型中，当总体警觉性下降到某个水平之下时，睡眠就会被启动。因此，睡眠也可能由困倦的任一成分独立启动，但睡眠时机与时长会随稳态与昼夜节律睡眠倾向变化组合而不同。尽管确定入睡的方式不同，在所研究的自由运行条件下，该模型的预测与实际睡眠日志数据仍相当匹配。

要查看该模型对你在任意一天的睡眠数据的预测，请确保你已在 SleepChart 中填写了最近几天的睡眠日志，然后在睡眠日志里按住 Shift 并点击你想查看的那一天。

双成分睡眠模型对警觉性稳态与昼夜节律状态的预测

SuperMemo 中的双成分睡眠模型：横轴表示时间。蓝色区块显示实际睡眠片段。青绿色曲线显示 24 小时昼夜节律睡眠驱动力，并在正午出现午休隆起。绿色曲线是稳态睡眠驱动力的倒数，可解释为稳态警觉性：它在清醒期间呈指数下降，并被慢波睡眠快速恢复（为简化起见，如同 Borbély 模型一样，整个睡眠区块被假设按其长度成比例贡献；因为 SleepChart 模型不考虑睡眠分期）。黄色竖线显示对昼夜节律峰相位（夜间中点峰值）的预测。峰相位计算借助相位反应曲线（PRC）模型完成（而不是 SleepChart 早期版本中使用的统计模型）。红线显示合成后的总体警觉性（峰值最适合学习，谷值最适合睡眠）。例如，模型预测 2008 年 10 月 1 日 7:43 的警觉性为最大值的 59%，但在清醒的前 2 小时会快速上升（这是夜间睡眠结束过早的典型症状）。图中显示 2008 年 10 月 1 日存在两个警觉性峰值：上午 9 点与晚上 7 点；这两个时段在当日很可能最适合学习。

若要在 SuperMemo 中看到你自己的稳态与昼夜节律警觉性的更精确呈现，请查看 SleepChart 中的 Alertness 标签页。

REM 反弹假说

研究者知道，Borbely 的双过程模型并不完整：它既不能解释所有已知睡眠特性，甚至也无法解释所有可能的睡眠模式（例如各种午睡习惯、新生儿睡眠、不规则睡眠模式、精神疾病中的睡眠等）。人们曾多次尝试通过引入新变量来扩展该模型，以解释特定情境中出现的现象（例如加入噪声来模拟自闭症儿童的睡眠-觉醒模式，用超日节律动力学来建模 NREM-REM 的发生，加入光照强度的影响等）。Borbely 与 Achermann 持续研究睡眠的各个方面，以使模型更完整。他们的研究目标之一，是 REM 睡眠剥夺之后出现的 REM 睡眠反弹。早在很久以前，人们就发现 REM 睡眠剥夺会降低 Alpha 活动、清醒以及 NREM 睡眠。这些都是 REM 稳态补偿的明确迹象（Borbely et al. 1990[94]，Brunner et al. 1993[95]）。有人提出，应当把 NREM 中肌张力缺失片段（MAN）的增加视为 REM 睡眠压力增加的标记（Achermann et al. 2002[96]）。

「扭曲」午睡

多年来，我一直在 SleepChart 日志中观察到一种异常现象，而双过程模型无法解释它。在睡眠不规律的人身上，较晚的午睡往往异常漫长且不「解乏」。这些漫长午睡会清除睡眠倾向的稳态成分，并常常导致更晚的就寝时间。在一些极端情况下，这会导致对最佳睡眠时机的困惑。受影响者的午睡会长到足以让他/她失去对自身主观夜晚时机的感知。下图展示了一个经典案例。

一张 SleepChart 的睡眠时间轴展示：「扭曲」午睡可能导致 DSPS 中主观夜晚时机的混淆。

「扭曲」午睡可能导致 DSPS 中主观夜晚时机的混淆。

在上面的示例睡眠日志中，一位在家工作的中年女性，患有延迟睡眠相位综合征（DSPS）；她的睡眠相位呈现出清晰且相当规律的推进：就寝时间从凌晨 2 点一路推移到睡过正午。她自称睡眠不规律、白天疲惫，并且从不知道该何时入睡才能获得「一夜好眠」。9 月 24 日，由于感到疲惫，她在早上 6:30 去午睡。这次午睡意外持续了 3.5 小时，让她产生一种错觉：那天不再需要睡更多了。尽管仍有些疲惫，当晚她并未上床；即便图表清楚显示那段时间正是她的主观夜晚而她应当就寝。在一个特别劳累的傍晚与夜晚之后，她在凌晨 3:30 入睡，并以为这就是她的「夜间睡眠」。这次睡了 6 小时，且足够清爽，得以「冒充」夜间睡眠。至此，夜间与午休时段之间的角色互换完成。两次昼夜节律低谷在睡眠者的头脑中被交换；随后，这种交换会反映在就寝仪式、期待与其他习惯中，即便睡眠可能非常不解乏，这些习惯仍会让互换持续数天。不过，「夜间 vs. 午休」的互换并不稳定。9 月 25 日，在主观夜晚期间，她小睡了一会儿，感觉特别清爽；但这种清爽感很快消散，随后出现第三次「发生在午休时间里的夜晚」。9 月 26 日，睡眠债累积到足够程度，导致一次「午睡」突然变成了 8 小时深度且恢复性的睡眠。在经历 3 次延长午睡之后，睡眠模式又翻回常态。这个角色互换无法用双过程睡眠模型解释，也无法用 SleepChart 所用模型解释。按理说，那三次发生在午休时间之后的离群午睡应当更短，因为它们并未被昼夜节律午休低谷所增强。那些午睡发生得也太早，无法利用夜间的昼夜节律低谷。换言之，那些「扭曲」午睡尽管缺少睡眠的昼夜节律成分，却异常漫长。

REM 缺口

在目睹这些睡眠模式的「扭结」数十次之后，我开始相信：睡眠倾向的双过程模型需要引入第三个成分来扩展。然而，要提出一个合理假说，并且使其与我们已知的睡眠功能及其进化相符，并不容易。与「扭曲」午睡受影响者的访谈提供了一个重要线索：这些漫长午睡往往由饮酒触发；在某些情况下，则由吸食大麻触发。如果酒精或大麻的摄入时机与清醒日较晚时段（紧邻主观夜晚之前）对齐，第二天就可能出现「扭曲」午睡。此外，这些午睡之前常伴随一种特别强烈的「早晨不清爽」感觉；这在酒精或大麻滥用中很常见（也同样常见于使用安眠药，甚至使用褪黑素）。由于这两种物质都已知会降低睡眠中 REM 所占比例，我提出假说：可能正是 REM 睡眠缺口导致了上述睡眠扰动。

我也记录过一些案例：在此前一夜睡得健康且恢复、且并未涉及酒精、大麻或其他影响睡眠物质的情况下，第二天仍出现了「扭曲」午睡。这些剩余案例还有另一个共同因素：一次显著的最佳就寝时间的单次延迟，以及由此导致的睡眠相位转移。这与 REM 缺口假说一致。如果睡眠被推迟到昼夜节律 REM 峰值之后，也已知该睡眠会更少富含 REM。

最后，据报告，这些「扭曲」午睡与健康且时机恰当的午睡不同，它们往往梦境丰富。这也可能表明：它们可能参与了 REM 的补偿性功能。

如果 REM 缺口假说成立，我们就需要始终分别考虑稳态的 REM 与 NREM 睡眠倾向。在健康睡眠中，REM 成分可能难以察觉。一些研究者假设：稳态的 REM 驱动力取决于此前的 NREM 睡眠。如果是这样，那么从稳态角度看，一夜健康睡眠不会产生 REM 缺口；而清醒活动只会产生稳态的 NREM 困倦。

REM 缺口如何导致那些延长午睡？有一些迹象表明，REM 睡眠也会增加对 NREM 睡眠的需求。这样一来，睡眠中这两个在功能上至关重要的阶段，就可能形成一个相互放大的循环，直到对两种睡眠成分的需求都被满足为止。为什么在正常夜间睡眠末尾，REM 会增加？其中一部分增加是昼夜节律性的；另一部分可能来自这样一个事实：稳态的 NREM 睡眠需求被更快满足。对「以 REM 结束的睡眠」给出一个生物学解释并不容易，尤其是在考虑 Buzsaki 的海马体在 REM 中进行「训练」模型时。醒来时带着一块「干净的画板」在生物学上似乎更有优势。也许最后那段 REM 负责了清晨的创造性突破？只有细致的数学建模以及与真实睡眠周期测量的对比，才能回答 NREM 与 REM 睡眠之间稳态交互的问题。

睡眠倾向的三个成分

SleepChart 无法轻易验证 REM 缺口假说的性质。它的日志中不仅缺少睡眠分期；在 SuperMemo 或 SleepChart 用户的家庭条件下，也不切实际去检测 REM 睡眠。不过，为了在睡眠日志中解释「扭曲」午睡，我们需要第三个变量；我把它称为 RD 变量（表示 REM deficit）。我们或许可以把 RD 变量纳入双过程模型，希望以数学方式解释这些「扭结」对估算睡眠相位的影响。如前所述，那些「扭曲」午睡并不一定需要酒精或其他抑制 REM 的因素；被标记为 Delayed retirement 的睡眠区块也常会由于相位与昼夜节律REM 峰值对齐错误而导致类似效应。一旦用 RD 变量成功解释了睡眠错位，就该由睡眠实验室用 EEG 测量来验证该模型。RD 变量与另外两个睡眠变量（H 与 C）之间的交互并不直观。例如，高 RD 并不足以启动睡眠，因为没有合适的 H 与 C 组合就不可能入睡。高 RD 与高 C 也可能不足（睡眠日志中可见：在「扭曲」午睡之后的夜晚，睡眠往往很短，这源于 H 很低）。不过，高 RD 与高 H 可能启动一次完整睡眠，并导致「扭曲」午睡；这又可能对后续夜间睡眠（低 H）与睡眠相位带来负面影响。写作本文时，我仍不确定睡眠相位会如何受影响，但我相当确信它会受影响。例如，在前文给出的示例中，睡眠相位似乎被往回推了几个小时；不过，这也可能是 SleepChart 所用模型的缺陷造成的（准确来说，正是因为缺少 RD 变量）。在低 C 情况下需要同时具备高 H 与高 RD 才能入睡，这与当前关于 NREM 与 REM 睡眠分期相互作用的研究相一致：其中一方会增加对另一方的需求。

睡眠-觉醒翻转开关

睡眠-觉醒翻转开关（sleep-wake flip-flop）由两套脑核系统构成，它们使睡眠与清醒之间能够快速切换，反之亦然。一套核团负责诱导睡眠并抑制觉醒中枢；另一套则相反。两套系统相互抑制。这意味着：当到了该睡觉的时候，睡眠中枢占上风并关闭清醒中枢；随后在早晨，清醒中枢接管并关闭睡眠中枢。该翻转开关的构造使得从睡到醒、以及从醒到睡的转换都相当迅速且彻底。在健康睡眠周期中，我们在入睡前只应短暂处于半清醒状态；而在早晨可能会稍久一些。不幸的是，这并不意味着我们可以随心所欲地切换这个开关；也不意味着我们在睡前不会感到疲惫。稳态困倦增加是一个自然过程，它贯穿清醒期持续推进。只有从醒到睡的过渡是快速的——也就是稳态困倦遇到足够程度的昼夜节律困倦之时。睡眠-觉醒翻转开关由食欲素（orexin）神经元稳定。如 Siegel 所示，orexins（也称 hypocretins）的水平并不与昼夜节律周期相关，而与某种特定行为相关。在清醒活动中（例如运动时），食欲素水平可能保持较高，从而阻止翻转开关发生切换。当食欲素稳定器失效时，发作性嗜睡（narcolepsy）就会登场；翻转开关变得不稳定，导致一天内在难以预测的情况下出现多次睡眠片段。

睡眠-觉醒翻转开关最重要的组成部分是：

  1. 睡眠侧的腹外侧视前核（VLPO），以及

  2. 觉醒侧的结节乳头体核（TMN）、蓝斑核（LC）与背缝核（DR）。

一旦睡眠启动，另一个翻转开关也会开始运作：负责 NREM 与 REM 睡眠之间转换的系统。

视交叉上核（SCN）

人类大脑中有一个时钟，它以略长于 24 小时的周期运行。这个时钟称为视交叉上核（SCN），位于前腹侧下丘脑。SCN 由两组神经元组成（每组 10,000 个，0.25 mm3），左右对称地位于视交叉正上方。女性的 SCN 略为更细长；而在表达 VIP 的神经元数量上，性别之间存在显著差异（男性最多可达两倍）（Swaab et al. 1990[97]）。男同性恋者的 SCN 更大，且表达 VP 的神经元数量是异性恋男性的两倍（Swaab and Hofman 1990[98]）。顺带一提，我相当确信这种差异并非出于选择，也无法通过自律或祈祷来改变。

1972 年，研究者确认 SCN 是人体的主生物钟：它可以在没有环境线索的情况下运行，并接收来自视网膜的重置信号。SCN 中的时钟基因负责基因表达的昼夜节律周期，而该周期决定了 SCN 的输出。SCN 神经元表达出的周期，会反映为从 SCN 传向其他脑核与全身的信号，这些信号以多种神经性与激素性形式存在。如果我们对 SCN 进行外科破坏，昼夜节律周期会减弱或消失；而通过移植 SCN 细胞，可以恢复这一周期。

SCN 信号在主观白天最为活跃，尤其在傍晚时段；而在主观夜晚最弱，尤其在清晨体温达到最低点时。如果你曾尝试过多相睡眠，那就是 SCN 会来「折磨」你：它会让你渴望核心睡眠，并使你在主观夜晚时段睡过头。SCN 控制警觉性、注意力、激素释放、体温、褪黑素分泌、进食等。SCN 的大部分输出流向室旁区（SPZ）以及下丘脑背内侧核（DMH）。SPZ 背侧（dSPZ）的神经元影响体温的昼夜节律；而 SPZ 腹侧（vSPZ）的神经元负责清醒与睡眠周期。vSPZ 进一步指挥对 DMH 的输入；DMH 是清醒行为、运动活动、皮质醇周期、进食等的主要指挥中枢。DMH 会影响促睡的腹外侧视前核（VLPO）以及促醒的外侧下丘脑（LHA）。对 VLPO 与 LHA 的损伤，分别会导致失眠或无法克服的嗜睡。

SCN 与 DMH 位于控制行为的最关键、最具影响力的神经通路交汇处；这种居中的位置有力证明：一个仅由数千个神经元构成的小群体，如何对我们作为积极进食与求生的生物体所做之事施加强大影响。这应当提醒每个人：睡眠卫生对维持人类大脑中这一微小结构的正常功能至关重要。用闹钟、倒班等方式破坏昼夜节律周期，可能导致一整套身心障碍。若要系统了解 SCN、DMH 与身体其他部分的相互作用，可参阅 Clifford B. Saper 博士的《Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms》（Saper et al. 2005[99]）。有趣的是，Saper 博士假设：整合昼夜节律重置刺激（例如运动或社交互动）的正是 DMH。在啮齿动物中，DMH 也可以被食物可得性甚至温度所重置。不过，你不太可能借助食物或温度等授时因子来对抗时差，或适应任何倒班模式。

SCN 的振荡周期略长于 24 小时。为了适应 24 小时世界，这种振荡需要每天被重置，以匹配地球的日光周期。重置依赖授时因子（zeitgebers，「时间给予者」），例如光照、运动、进食等。最重要的授时因子是光。光信号由视网膜中的谷氨酸能、表达 melanopsin 的视网膜神经节细胞（pRGCs）接收；随后，它们经由视网膜下丘脑束（RHT）传到 SCN。光信号与其他授时因子对睡眠相位的影响由所谓的相位反应曲线（PRC）描述。最重要的是：清晨的光信号有助于重置该周期；昼夜节律周期被缩短，以匹配 24 小时日光周期。在授时因子的帮助下，那个周期略长的振荡器会通过 SCN 介导的小幅重置重新与日光同步，从而形成稳定振荡。无法有效为自己的振荡器提供线索的人会遭受相位转移障碍。患有 DSPS 的人可以尝试使用调光器、在傍晚弱化日程、进行时机合适的运动，并在清晨接受强光。患有 ASPS 的人应采取相反措施（例如在傍晚使用 3000 lux 光照）。除了光照，SCN 也受活动影响。运动活动通过激活膝间叶（IFL）中含 NPY 的神经元，以及正中缝核（MRN）中的 5-羟色胺能神经元来影响 SCN。这就是为什么运动与社交互动会作为强大的授时因子发挥作用。

当我们使用人造照明，或进行令人兴奋的夜间活动（例如看电视、上网、玩电脑游戏、阅读等）时，SCN 指挥的神经交响乐就会走调。有人提出：在主观夜晚期间，光照（以及其他刺激）可能以两种不同方式影响 SCN。短暂的光脉冲只是改变时钟基因的表达，并沿着 PRC 产生相位转移；而持续照明可能导致 SCN 神经元与受 SCN 影响的下游核团之间发生解耦，从而造成危险的失节律（Ohta et al. 2005[100]）。如倒班或时差所见，对昼夜节律周期的持续扰乱可能导致逐步的精神衰退；啮齿动物研究给出了这一指示（Ree et al. 1985[101]）。与衰老与阿尔茨海默病相关的昼夜节律变化，可能与 SCN 细胞丢失或其输入变化相关。表达加压素的细胞在阿尔茨海默病中衰退尤为显著。所有形式的人为睡眠周期控制（包括使用闹钟）都可能影响这些珍贵神经元的健康。

SCN 向背侧 PVH（小细胞室旁核）发出投射；该核团的神经元又投射到脊髓中的交感节前神经元，进而影响松果体与褪黑素的释放。这告诉我们：褪黑素常被宣传为「天然安眠药」，但它其实由处在 SCN 控制下游的松果体产生。这就是为什么它不能被视为控制昼夜节律困倦的核心因素。褪黑素确实会沿着其独特的褪黑素 PRC 产生相位转移（见 PRC 一节中的那张图片）。这种效应有可能是褪黑素直接影响 SCN 所致。不过，更早入睡也会带来更早醒来，而这同样会产生相位转移效应。

背内侧下丘脑核（DMH）

Saper 博士及其同事证明：对大鼠的下丘脑背内侧核（DMH）造成兴奋毒性损伤，会严重破坏昼夜节律（Saper et al. 2003[102]）。由于受损动物睡得更多，有人提出 DMH 的影响主要是激活性的，尽管对现有发现也可能存在其他解释。看起来，来自 SCN 的大量输出会经由室旁区（SPZ）到达 DMH，然后才通过抑制性通路到达负责启动睡眠的腹外侧视前核（VLPO）。DMH 也会投射到包含促醒食欲素神经元的外侧下丘脑区（LHA）。有人假设，DMH 可能处在控制一系列沿昼夜节律周期变化变量的中枢位置，例如觉醒、进食、运动活动、皮质醇水平、体温、褪黑素等。限制进食会同步 DMH 的昼夜节律，使得最高的 c-Fos 表达与运动活动与进餐时间一致（Saper et al. 2006[103]）。由于大部分输入经由 SPZ 到达 DMH，需要注意的是：SPZ 的背侧与腹侧部分似乎承担不同功能。对 dSPZ 的损伤会降低体温的昼夜节律；而 vSPZ 似乎控制睡眠-觉醒周期与运动活动（Saper at al. 2001[104]）。dSPZ 通过内侧视前区（MPO）控制体温；MPO 包括正中视前核与腹内侧视前核。DMH 还会通过腹内侧核（VMH）与弓状核（ARC）受到控制食欲的激素 ghrelin 与 leptin 的影响。VMH 会增强脂肪组织中的脂解并降低进食。Saper 博士提出：DMH 可能充当一个次级昼夜节律控制中心，使节律能够同步化（entrainment）到食物可得性上。然而，从控制系统角度看，相比采用第二个异步或相位锁定的振荡器，在生物学上似乎更合理的是对 SCN 进行相位转移。在人类中，除了借助各种授时因子带来的小幅相位转移之外，几乎很难以其他方式影响昼夜节律周期；而在这些授时因子中，食物是非常弱的一种。因此，倒班者或时差旅人很难通过改变饮食时机而获得可感知的收益。当然，大鼠与人类之间的差异不能排除。尽管如此，DMH 无疑是一个非常值得进一步研究的目标。

腹外侧视前核（VLPO）

腹外侧视前核（VLPO）是启动睡眠并维持慢波睡眠所需的主要脑中枢之一。该区域的损伤会使睡眠量减半，并导致失眠与持续疲惫并存。根据损伤类型不同， NREM 与 REM 都可能受影响。由于其作用，VLPO 常被称为「睡眠开关」。在夜行性与昼行性动物中，SCN 在白昼时段活跃，而 VLPO 主要在睡眠中活跃。一旦 VLPO 被打开，它被认为会持续抑制那些让大脑皮层保持「清醒」的单胺能与胆碱能兴奋系统。这些来自 VLPO 的投射会到达结节乳头体核（TMN）（组胺）、外侧下丘脑-穹周区（LHA/PF）（orexin）、腹侧导水管周围灰质（vPAG）（dopamine）、蓝斑核（LC）（noradrenaline）、臂旁核（PBN）、背缝核（DR）（serotonin）、外侧被盖（LDT）（acetylcholine）以及脚桥被盖核（PPT）（乙酰胆碱）。VLPO 施加的抑制由 GABA 能神经元介导，也由对组胺能结节乳头体核（TMN）的 galanin 能输入介导。抑制 TMN 与其他警觉核团会导致警觉性激素下降，并降低皮层激活，从而引发困倦。有一种假说认为：VLPO 的不同细胞群可能分别负责表达 NREM 与 REM 睡眠的昼夜节律方面。VLPO 的一部分细胞能够刺激 LDT 与 PPT 中的胆碱能神经元，这有助于诱发 REM 爆发：它能在 REM 睡眠期间激活皮层而不造成清醒。

VLPO 通过下丘脑背内侧核（DMH）从 SCN（主生物钟）接收昼夜节律信号输入；DMH 是另一个通常与 SCN 同步的大脑时钟。VLPO 神经元本身不会累积稳态的「睡眠需求」；不过，一些稳态机制（例如细胞内腺苷累积）可能会抑制单胺能或胆碱能清醒中枢，从而激活 VLPO。例如，把腺苷受体激动剂注入基底前脑，会增加 NREM 与 REM 睡眠（Satoh et al. 1999[105]），并增加 VLPO 中的 c-Fos（Scammell et al. 2001[87]）。在睡眠剥夺中，VLPO 的活动并不比普通清醒高多少，这种低水平会持续到就寝时刻。一旦睡眠开始，在睡眠剥夺条件下，VLPO 神经元放电率可能翻倍（Saper et al. 2005[99]）。这表明：尽管 VLPO 不会累积稳态睡眠倾向，但最终它仍会受到稳态机制的影响。这也表明，VLPO 位于昼夜节律与稳态信号整合器的下游。TMN、LC 与缝核等单胺能觉醒核团构成睡眠-觉醒开关的一部分。该开关由来自外侧下丘脑-穹周区（LHA/PF）的 orexin/hypocretin 细胞稳定，尤其在运动活动或进食期间。因此，即便存在相互竞争的抑制影响，觉醒也能保持不中断。觉醒核团在清醒中对 VLPO 的抑制，与 VLPO 在睡眠中对它们的反向抑制一样强。科学家认为，这种相互抑制形成了一个经典的「不平衡翻转开关」，并伴随尖锐的状态切换。这就是为什么我们能快速入睡、快速醒来：在过渡状态花费最少时间，而在所需状态（清醒或深睡）中花费最多时间。

关于 VLPO 在睡眠控制系统中的位置，更多内容见《Functional Anatomy of the Hypothalamus and Pituitary》中的 Figure 39。

若要系统回顾不同睡眠与清醒中枢的作用，可参阅 Saper 的《Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms》（Saper et al. 2005[99]）。

孤束核（NST）

本节谈论的更多是科学中的潮流与风尚，而不是孤束核（NST）在睡眠中的真实参与程度。我在 20 世纪 80 年代初上大学学生物时，就听说 NST 对睡眠很重要。后来某个时候，我在 SuperMemo 中加了几个关于 NST 的条目，用以巩固这份知识，让它在多年后仍能记得。2000 年写《Good sleep, good learning, good life》时，我仍提到 NST，并提到摇晃婴儿入睡可能如何发挥作用——尽管我知道破坏 NST 并不会导致失眠，而这本应是一个重大线索。NST 似乎更多参与处理来自肠道的信号；这些信号在睡眠控制中只扮演很小的角色。最终，我也中了那种自科学诞生以来就一直困扰它的老毛病：有时，需要老一代科学家死去，新想法才得以站稳。旧知识让我们更保守：因为「不知道」会驱使我们寻找答案，而「知道」会让我们变得被动，即便我们的答案是错的。一旦你相信自己知道所有答案，探索的压力就会变小。最终，还有许多其他脑区扮演着与 NST 相当的角色。毕竟，大脑高度互联；中枢神经系统某个角落发生的事情，很少会与其他角落的事件毫无关联。因此，几乎所有主要核团的激活，都会在网状激活系统内产生促醒或抑制效应；而该系统多年来也一直是我们思考觉醒的重要支柱。与此同时，回到 2000 年，我几乎没有提到腹外侧视前核（VLPO），因为它或许还不够「时髦」。类似情况，我们可能也会或不会在 SLD 身上重演：它已作为替代项出现，用以替代早已确立的 PPN/LDT REM 开启系统。甚至连 DMH 也未必能免疫于潮流；像 NST 一样，它也参与进食行为。也许十年之后，这篇文章将需要一次彻底重写，许多旧的时髦概念会消失。也同样可能，在这样一个时代：所有新的科学发现都触手可及，我们也能通过电子邮件等方式轻松沟通——我们每个人随大流的倾向都会更小。更重要的是，新的研究技术很可能打开新的领域；这些领域或许仍会受潮流影响，而本文讨论的主题将会逐渐凝固并沉淀下来。

顺带一提，潮流之痛曾一度是把我从同行评审写作推向博客写作的主要原因。撰写本文是极致的乐趣。本文使用了渐进写作撰写，并以 wiki 的方式协作润色。作为一家商业公司的成员，我不受「不发表就出局」的压力束缚；这是一种珍贵的自由。早在 1992 年，我与 Gorzelanczyk 博士研究了间隔效应（spacing effect）的文献，并得出结论：我们用 SuperMemo 收集的大量数据，以及对间隔重复概念清晰的计算表述，将会让教育界与记忆科学界为之倾倒。当时绝大多数关于间隔效应的文献都聚焦于短期研究（例如在试验后一周就检查记忆效果）。Bahrick 对西班牙语词汇保持度的研究是一个重要且耀眼的例外。然而，Bahrick 只能在训练多年后研究词汇保持度，却没有关于学习期内各词暴露时机的具体数据，也没有关于测量前很长时期内暴露时机的具体数据。在这种背景下，我们以为自己已拥有启动一场学习革命与记忆科学革命所需的一切。让我们巨大失望的是，我们无法让论文通过并发表在 Memory and Cognition。失败部分源于我们的缺乏经验与缺少资历：我们刚从大学毕业并拿到理学硕士学位。无论我们多努力尝试围绕当时「时髦」的间隔效应来措辞，我们都无法把论文塑形成符合主流记忆科学的样子。我们从某本晦涩的旧期刊里挑选了一个听起来最像样的科学名称，用于命名我们的复习调度方法：repetition spacing。这个术语后来变异为 spaced repetition，并成为那篇原始论文唯一可见的遗产——尽管它至今仍未进入学术命名空间。也许永远都不会。更通用的「distributed spacing」或「distributed presentation」仍占主导；而使用计算机卡片的人如今则一致谈论「spaced repetition」。Memory & Cognition 的编辑对我们的结果表示祝贺，并提到：论文的计算部分使其更适合发表在专注于计算机算法的期刊上。记忆科学的时尚界与我们的主张差异如此之大，以至于没有任何顶级模特愿意为我们站台。最终，我们发表在一个不那么知名的期刊 Acta Neurobiologiae Experimentalis 上。遗憾的是，论文发表 20 年来仅获得 18 次引用；即便被提及，也往往带着谨慎。毕竟，「优化算法」像一个黑箱。它免费提供给任何人，但又很难在行动中研究它。它不是一个整洁的公式；它是一个算法，而最适合在计算机上运行并用计算手段研究。我们的那条「服装线」显得极不合时宜。如今，它被数百万人使用，而新的设计师每个月都在上船。尽管如此，科学界目前仍很大程度上无动于衷；它在等待一波由 spaced repetition 之饲料喂养出来的新生人才。

科学中的潮流，是我们集体认知偏见的一部分。它们拖慢进步；它们不可避免。然而从长远看，它们会回归到近似真理的均值。重要的是：每退后一步，我们仍能向前迈出十几步。

腺苷

腺苷是稳态入睡驱动力的内源性标记之一。在清醒期间，随着大脑皮层与大脑其他部分持续燃烧其糖原储备， ATP 会被转化为腺苷，并在细胞外累积。腺苷的作用最早是在发现「全身给药能够促进睡眠」后被揭示的（Radulovacki et al. 1984[106]）。

基底前脑胆碱能神经元活动增加会导致腺苷累积；随后腺苷通过其 A1 receptor 抑制该区域活动（Strecker et al. 2000[107]）。这是入睡的一个假设性稳态触发器。腺苷在基底前脑中的累积尤为重要，因为它在这里的作用最为显著（Strecker et al. 2000[107]）。基底前脑中的腺苷累积会抑制一些单胺能清醒中枢，并解除对腹外侧视前核（VLPO）的抑制，从而促进睡眠。把 A2A receptor 激动剂灌注到吻侧基底前脑，会增加 NREM 与 REM（Satoh et al. 1999[105]）。此外，腺苷 A2A 受体激动剂还能刺激 VLPO。这种对 VLPO 的激活可通过 c-Fos 活动的增加来测量（Scammell et al. 2001[87]）。不过，最近有人提出质疑：研究发现，基底前脑胆碱能神经元损失 95% 的大鼠仍保留完整的睡眠稳态，尽管缺少腺苷显著增加这一标志性现象。

腺苷特别有趣，因为它众所周知的拮抗物是咖啡因。咖啡因会结合腺苷受体，从而阻断稳态睡眠倾向。这证明：网络过载并非稳态入睡驱动力的原因，或至少不是唯一原因。大脑已经进化出睡眠保护机制——此处涉及腺苷——以确保在网络过载造成任何显著后果之前，稳态入睡驱动力会推动动物中断清醒、去睡一觉，并完成必要的神经大扫除。